中国团队Nature发文：不通过生殖细胞，能从普通体细胞中诱导出生命吗？
该研究可能为因缺乏功能性精子或卵子的人群提供辅助生殖的新路径 生命的起点，向来被写在精卵结合的那一刻。
可如果绕开精子与卵子，通过一把“化学钥匙”，把哺乳动物身上的普通体细胞重新拨回全能状态，让它在体外一路分裂、分化、自组织——它能不能独自走到器官奠基的那一刻，甚至响起第一声心跳？
清华大学丁胜教授团队14日在国际知名学术期刊《自然》（Nature）杂志上发表研究成果《Modelling mouse embryogenesis from chemically induced totipotent stem cells》（基于化学诱导全能干细胞构建小鼠胚胎发育模型），证实了这一可能性。“只有全能性细胞才有可能独立形成完整生命。
我们的不同之处在于，起点并不是生殖细胞，而是通过人工诱导，让体细胞重新获得全能状态，并由此展开生命发育。这是此前其他科研团队尚未实现的。”该论文通讯作者、清华大学药学院首任院长丁胜在接受第一财经专访时说。
在这一人工诱导的细胞中，起初并不存在心脏、血管或预先形成的生殖系，而是处于生命最早期的全能性状态。但它能够启动一套内在的自组织程序，使这些结构与功能在彼此关联中逐步涌现——目前已出现具备节律性收缩能力的心脏样结构以及原始生殖细胞等细胞谱系。
丁胜认为，这项研究更根本的意义，并不在于利用这类细胞产生某一种特定细胞，用于传统意义上的细胞替代治疗，而在于建立一个能够研究和调控生命起点及早期发育过程的实验体系，从而理解一种起始细胞状态如何产生胚内和胚外组织，并进一步组织成彼此协调的整体发育过程。
他表示，在相对更近的疾病研究中，由于这一体系能够产生胚外组织，它可以用于研究胚外组织异常如何影响胚胎发育，并探索相应的干预和修复策略；更长远来看，这类研究也可能为因缺乏功能性精子或卵子而面临生育困难的人群提供新的辅助生殖研究路径。
全能干细胞体外培养的新解法 包括人类在内的哺乳动物，个体发育通常始于全能性的受精卵——它不仅能产生胚体本身的全部细胞类型，还能分化出胎盘等胚外组织。但这种全能性转瞬即逝。以人为例，受精后的最初几轮细胞分裂仍保留着很高的全能性；到约第3天的8细胞期之后，随着胚胎开始压实和第一次谱系分化，细胞逐渐走向不同的发育命运。
到第5至6天形成囊胚时，胚胎已经分化出不同的细胞群，全能性不再存在。随后，囊胚从透明带中孵出，完成与母体之间的首次“对话”，即胚胎植入。之后，胚胎经历原肠胚形成、三胚层分化和器官发生，各类组织与器官按照既定的时空程序有序形成，直至新生命诞生。
目前，生命早期发育中仍有大量“黑箱”尚未打开。同时，由于相关体内研究既受伦理规范约束，也面临多重技术瓶颈。于是，干细胞及其衍生的胚胎模型已然成为当前科学界在体外模拟和追溯早期胚胎发育轨迹的重要工具。
随着再生医学的发展，医学界也希望通过干细胞研究回答一个关键问题：已经分化的细胞，能否逆转既定的分化命运、重新获得更高的发育潜能？2012年，日本学者山中伸弥因发明人工诱导多能干细胞技术获得诺贝尔生理学奖。
他发现，通过少数几个关键转录因子，就可以将已分化的体细胞重编程回多能状态，从而建立了一种简单而有效的细胞命运重编程方法，为多种疾病的疾病建模、药物筛选和细胞治疗开辟了道路。不过，多能性不足以产生一个完整生命体。由此，丁胜把问题进一步推向生命最初的起点：能否通过人工调控，让已经走上不同发育道路的细胞重新获得全能性，重新拥有从“一”展开为完整生命的潜能？
真正的难点也由此出现。自然界中的全能性产生于受精卵和最早期的胚胎阶段，不仅依赖生殖过程，而且转瞬即逝，很快便随着细胞命运分化而消失。要摆脱对这一自然过程的依赖，在体外人工诱导出全能样细胞，并让这种状态能够稳定维持和扩增，本身就是一个长期未解的难题。丁胜曾把这个目标形象地概括为：“从培养箱里蹦出来一只小鼠。”
这并不是说实验的目的只是制造一只小鼠，而是把它作为对全能性的终极检验：如果一个人工诱导的起始细胞状态能够不依赖生殖细胞，从头启动并完成生命发育，就意味着人们真正触及了生命从一个细胞开始、自我组织并逐步展开的内在规律。第一块基石铺于2022年6月。
当时丁胜团队在《自然》发表论文，用三种小分子——TTNPB、1-Azakenpaullone和WS6，被合称为“TAW”鸡尾酒组合——把小鼠多能干细胞诱导成具备全能性的细胞，并能在体外长期维持。这类细胞被命名为化学诱导的全能性干细胞（ciTotiSCs）。
也就是说，在这一阶段，丁胜团队首先解决的是“如何回到起点”的问题：找到让多能干细胞重新获得全能性状态的条件，并使这种状态能够在体外稳定自我更新和长期维持。但另一个重要问题随之而来：当非生殖细胞能够在体外被重新赋予全能性之后，这种状态能否继续向前发育？
能否让不同的细胞按照相应的时间和空间秩序出现，并通过彼此之间的相互作用，逐步自我组织成一个复杂、具有多种生命活动特征的整体？
在这篇最新发表的研究中，研究人员进一步优化上述化学诱导全能性干细胞（ciTotiSCs），并由这一全能性干细胞出发，构建出连续发育的小鼠胚胎模型，使其能够跨越囊胚、原肠运动和早期器官形成等阶段，并出现血管与血液、生殖系以及具有节律性收缩的心脏等组织。
在辅助生育等领域具备转化前景 随着具有节律的心脏组织、正在形成的血管—血液系统和生殖系细胞均在研究中出现，丁胜表示，生命发育的三个维度——功能的出现、系统的整合，以及生殖系的建立，均已实现。更为关键的是，它们不是孤立生成的，而是从同一种人工诱导的全能性状态出发，在同一段具有时间和空间秩序的发育过程中相继出现。
正因如此，丁胜认为，这项研究的意义并不只在于模型抵达了某一个发育阶段，更在于它建立了一个从人工诱导的全能性状态出发、研究生命如何自我组织的实验框架。“这一框架将帮助科学家研究，这类人工诱导的全能性细胞如何产生不同的细胞命运，并使它们彼此协调；早期发育为何会失败；以及具有功能的组织和器官如何在同一发育过程中协同形成。”
在他看来，科学家可以以此为工具追问生命起始的基本问题，例如早期发育为何失败、生物学信息如何跨越世代延续。同时，在以伦理合规为前提的转化研究中，这一体系也为胎盘与胚胎植入相关疾病、部分不孕不育的机理研究与辅助生育治疗探索、器官体外再生，乃至更远的灭绝动物复活与濒危动物保护，提供了潜在可能。比如，模型中形成了原始生殖细胞——即未来产生卵子或精子的细胞谱系。
转入专门培养体系后，这些前体细胞进一步成熟，并显示出进入减数分裂早期阶段的能力。尽管这些细胞还不是成熟的配子（精子或卵子），研究也暂未检验其生殖能力，但生殖系的出现意味着，这一发育程序已经延伸到一种特殊的细胞谱系：生物学信息正是通过它，在未来从一代传递至下一代。
“对天然缺乏有效精子或卵子的患者，能否从非生殖细胞出发，经历这段阶段性的短暂发育过程产生生殖细胞，再做体外受精？”丁胜提出了这样的设想。另一个应用前景是类器官研究。丁胜指出，类器官的瓶颈在于内部没有血管，长不大，只能是“迷你器官”，尺寸与复杂度都受限。
而本模型已开始形成血管循环系统并产生血液细胞，未来或有实验室借此构建更复杂的类器官，甚至打开一个全新领域。相较于转化研究的前景，丁胜表示，该团队后续仍将专注于基础研究。“终极目标当然是移植进子宫、诞生健康小鼠。”
但目前这项工作尚未产生完整个体。他坦言，随着发育推进，模型继续发育的效率明显下降，部分结构也仍与天然胚胎存在差异。目前还无法判断这些限制究竟来自体外培养环境、模型本身，还是二者共同作用；如何支持更长时间、更完整地发育，仍需进一步研究。
不过丁胜也表示，如果真到了生命诞生的那一刻，问题就转向伦理层面与工程化问题。至于未来将类似方法拓展到其他哺乳动物、尤其是人类细胞，他同样认为，难度不只在于科学技术层面，更在于必须接受更加严格的伦理审查和充分的公共讨论。